中國抗新冠肺炎小分子藥物領(lǐng)域的研發(fā)再現(xiàn)新希望。1月25日，全球健康藥物研發(fā)中心公布了一則消息稱，GDI-4405有望下半年進(jìn)入臨床。

這則消息稱，GDI-4405表現(xiàn)出比輝瑞的口服藥Paxlovid更強(qiáng)的抗病毒活性。

“我們確定的臨床候選藥物分子GDI-4405在對重組新冠病毒3CL蛋白的酶活性抑制、人源呼吸道上皮細(xì)胞感染的新冠病毒活病毒的抑制，以及針對德爾塔變異病毒等一系列體外實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出了比輝瑞獲批藥物Paxlovid更強(qiáng)的抗病毒活性。目前，我們從大鼠以及食蟹猴動物實(shí)驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)顯示，GDI-4405表現(xiàn)出更優(yōu)異的生物利用度和暴露量。在動物毒理評價實(shí)驗(yàn)中，GDI-4405展現(xiàn)出良好的安全性。其生產(chǎn)成本也優(yōu)于Paxlovid。”1月26日，全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長丁勝在接受第一財經(jīng)采訪時表示。

“我們預(yù)計2022年下半年進(jìn)入臨床。未來投產(chǎn)后，我們將以更低于輝瑞藥物的成本供應(yīng)這個藥物。”丁勝稱。

當(dāng)下，新冠奧密克戎變體所引導(dǎo)的疫情正在全球爆發(fā)，其流行病學(xué)特點(diǎn)逐漸清晰。它對疫苗的突破性、傳播的隱匿性、較輕的癥狀，都加大了未來防控的難度。有效的治療藥物，此時顯得尤為重要。

但尋找有效的新冠肺炎藥物并不是那么容易。從吉利德的瑞德西韋，到禮來的抗體藥等等，都尚未實(shí)現(xiàn)完全對抗新冠病毒的目的。

2021年12月8日，國家藥監(jiān)局應(yīng)急批準(zhǔn)騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)(北京)有限公司新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物安巴韋單抗注射液及羅米司韋單抗注射液注冊申請，用于新冠病毒感染的治療，這是我國第一款治療新冠的特效藥。

但在應(yīng)對奧密克戎變體上，抗體藥的效果逐漸下降。日前，謝曉亮，曹云龍教授等人在Nature預(yù)印本上發(fā)表了目前各類中和抗體對奧密克戎突變株的影響文章顯示，絕大多數(shù)中和抗體幾乎都被逃逸，包括剛剛審批的安巴韋單抗注射液（BRII-196）。

抗體藥在不斷變異的病毒面前凸顯弱勢，更為重要的，給藥途徑也將限制它的可及性。于是，可及性的小分子藥物，仍是尋找新冠藥物的重要目標(biāo)。

而找藥的路上，有的人選擇了老藥新用，有的人選擇了尋找新冠病毒的靶點(diǎn)。全球健康藥物研發(fā)中心選擇了放棄老藥新用的研究而去尋找空白。

“對新冠肺炎來講，老藥新用是一個快捷手段，但成功可能性比較低。因?yàn)槔纤幃吘故轻槍ζ渌膊』蛘甙悬c(diǎn)去研發(fā)的，如果恰好能夠?qū)?yīng)新冠病毒的靶點(diǎn)，可能會有些作用，但這種幾率太小了，是一個撞運(yùn)氣的事情。我們開始時也進(jìn)行了老藥新用的測試，但很快我們就意識到，這肯定是不足夠的。于是我們開始了對病毒的蛋白酶的研究。”丁勝稱。

丁勝表示，他們在2020年初就啟動了針對新冠3CL蛋白酶的藥物研發(fā)，從其酶功能和結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過藥物化學(xué)、病毒生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及數(shù)據(jù)科學(xué)團(tuán)隊(duì)的通力合作，成功設(shè)計并合成驗(yàn)證出了一系列有效化合物，其中GDI-3549和GDI-4405展現(xiàn)了高度的成藥性。

但在2021年5月，輝瑞公司宣布推進(jìn)PF-07321332（Nirmatrelvir）進(jìn)入臨床，鑒于該化合物與全球健康藥物研發(fā)中心在2020年獨(dú)立設(shè)計發(fā)現(xiàn)的GDI-3549為相同結(jié)構(gòu)化合物，于是全球健康藥物研發(fā)中心進(jìn)而選擇更優(yōu)化合物GDI-4405作為臨床候選藥物分子。

2020年2月，全球健康藥物研發(fā)中心啟動了對新冠病毒蛋白酶的研究。他們發(fā)現(xiàn)，3CL蛋白酶作為新冠病毒的主要蛋白酶對病毒的復(fù)制和生長是必需的，因此也是極好的抗病毒藥物靶點(diǎn)。多個已上市的抗病毒（HIV， HCV）藥物就是針對3CL蛋白酶的。其中，HIV 3CL蛋白酶的抑制劑洛匹那韋（Lopinavir）和利托那韋（Ritonavir）在體外對新冠病毒的3CL蛋白酶僅有微弱的抑制活性，并在臨床測試中被證明對新冠病毒感染的患者無效。因此，針對新冠病毒的3CL蛋白酶的特異性強(qiáng)抑制劑顯得尤為重要。

事實(shí)上，近期美國FDA臨時授權(quán)使用輝瑞Paxlovid，其中的特效藥物分子Nirmatrelvir的靶標(biāo)就是3CL蛋白酶。

“之所以選擇酶，是因?yàn)椴《镜鞍酌覆蝗菀纂S著病毒變異而受影響，而且反復(fù)被驗(yàn)證過這個靶點(diǎn)的可靠性。目前HIV和丙肝類藥物，都是選擇了這樣的靶點(diǎn)。”丁勝表示，目前，在安全性方面，我們在動物身上已使用了最大的劑量，每公斤30毫克的量，目前并沒有看到動物的死亡。不過，后續(xù)仍需通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行一系列研究。

標(biāo)簽： 藥物 蛋白酶 病毒 分子 新冠